Harley Quinn (Margot Robbie) ha ormai abbandonato Joker e cerca di superare la rottura annegando i dispiaceri nel cibo spazzatura e in qualche… emozione scoppiettante. Quattro anni dopo i fatti di Suicide Squad anche Batman sembra scomparso da Gotham, dove operano come vigilanti le Birds of Prey: la Cacciatrice, Huntress, figlia del mafioso Franco Bertinelli, e Dinah Lance alias Black Canary, dotata di un formidabile urlo sonico. Harley collabora con loro e con la detective del dipartimento di polizia di Gotham, Renee Montoya, per salvare la giovane Cassandra Cain, che si è messa nei guai entrando in possesso di un diamante di proprietà dello spietato boss della malavita Black Mask (Ewan McGregor).