Hermann Kermit Warm (Jake Gyllenhaal) è un fiducioso cercatore d'oro che percorre 1000 miglia, partendo dall'Oregon per recarsi a San Francisco in cerca di futura ricchezza. Alle sue calcagna si mettono due fratelli killer, Eli e Charlie Sisters (John C. Reilly e Joaquin Phoenix): hanno le mani sporche di sangue, sangue di criminali, sangue di vittime innocenti... sono dei pistoleri e quella è l’unica vita che conoscono. Eli, però, il più anziano dei due, l’introspettivo, è in crisi esistenziale: continua ad uccidere su commissione insieme al fratello, ma sogna una vita normale. Hermann potrebbe avere per lui un'offerta vantaggiosa.