Nathan Drake, un ladro astuto e di grande talento, viene ingaggiato dal cacciatore di tesori Victor Sullivan per recuperare la fortuna persa da Magellano cinquecento anni fa. Purtroppo i due devono vedersela con Moncada, un uomo spietato, che ritiene di essere il legittimo erede del tesoro. Se Nate e Sully riusciranno a lavorare insieme, potranno riportare alla luce un tesoro di oltre cinque miliardi di dollari e forse anche il fratello di Nate, scomparso da tempo...